Actualmente la investigación relacionada a las enfermedades neurodegenerativas tales como Esclerosis Múltiple, Parkinson y Alzheimer, se han correlacionado con los trastornos de la microbiota intestinal. Diversos artículos han mostrado que el medio intestinal, así como las actividades de las bacterias que lo habitan, influye en las acciones de las neuronas del sistema nervioso entérico. El objetivo de esta revisión es explorar la interacción entre la microbiota intestinal y el desarrollo de las principales enfermedades neurodegenerativas.
Introducción
La relación entre el cerebro, las emociones y el aparato digestivo es intensa. Tanto, que muchos científicos se refieren al intestino como “segundo cerebro” o “cerebro intestinal”, ya que el tubo digestivo contiene una red neuronal muy compleja con una función neuronal muy parecida a la actividad de la cabeza. El intestino se producen muchos neurotransmisores, al igual que en el cerebro, y quizá se cree que en el intestino puede estar el origen de muchas enfermedades neurológicas y neurodegenerativas. Los origenes de esta teoría se basan en la idea de que la flora bacteriana que tenemos en el intestino “microbiota”, presenta trillones de bacterias viviendo con nosotros. Los metabolitos que liberan y su ADN son capaces de alterar y modificar nuestro sistema inmune y por ende las respuestas en el cerebro.
La microbiota intestinal es una variedad de microorganismos que viven a lo largo y ancho del tracto gastrointestinal. La composición de esta comunidad microbiana es específica del huésped, evoluciona a lo largo de la vida de un individuo y es susceptible a modificaciones tanto exógenas como endógenas[1]. La microbiota está íntimamente involucrada en numerosos aspectos de la fisiología del huésped normal, desde el estado nutricional hasta el comportamiento y la respuesta al estrés. Por lo tanto, cualquier disbiosis podría tener consecuencias negativas en términos de salud y muchas enfermedades se han asociado a la alteración de la microbiota intestinal[2].
Por otra parte los pacientes que padecen enfermedades tales como Alzheimer, Parkinson y Esclerosis Múltiple, han reportado trastornos de movilidad gastrointestinal y estreñimiento [3, 4, 5]. La relación de la microbiota del colon y padecimientos neurológicos, podría deberse a que, adicionalmente a la producción de metabolitos nutricionales, la microbiota del colon es capaz de generar neurotransmisores como son el ácido gama-aminobutírico (GABA), Norepinefrina, Serotonina, Dopamina y la Acetilcolina. Estas moléculas son capaces de llegar a sus blancos neuronales en el cerebro atravesando la barrera hemato-encefálica, con una posible influencia en la función del sistema nervioso y la conducta humana. Se han reportado estudios en ratón, donde se muestra que algunas especies de Bifidobacteriasy Lactobacilos, así como Bacteroides fragilis tienen efectos positivos en aliviar síntomas relacionados con ansiedad, depresión y autismo[6].
Eje intestino-cerebro y enfermedades neurodegenerativas
En los últimos años la investigación de las enfermedades neurodegenerativas ha tomado un rumbo diferente, debido a que se ha encontrado un sistema de comunicación neuro-humoral, conocido como el eje del intestino-cerebro, que integra el intestino del huésped y las actividades cerebrales[7, 8]. Este sistema esta conectado de modo bidireccional a través del sistema sanguíneo y sistema nervioso entérico, lo que implica que pueden haber una relación de ecosistemas de microorganismos[9]. La gran colección de microbios que colonizan en nuestro intestino se ha estimado que oscila entre 10 – 100 trillones de organismos[10].
Recientemente se ha podido conocer la variedad de las diferentes especies microbianas que residen en nuestro organismo, lo que ha sido posible mediante el analisis del una pequeña secuenciar del genoma. Esta subunidad es la llamada (16S) de RNA ribosomal de las bacterias que ocupan el tracto intestinal y especialmente aquellas que conviven en el colon[11]. De esta manera se ha identificado que el 90% de las bacterias del colon pertenecen sólo a dos tipos filogenéticos (Firmicutes y Bacteroidetes), de los 70 conocidos[12]. Las Firmicutespresentan más de 200 géneros diferentes, existiendo una gran variabilidad en su filogenia. Mientras que los Bacteroidetesson menos, incluyendo sólo 20 géneros, sin embargo son los más abundantes en el tracto digestivo[13]. En la siguiente Tabla 1, se muestran las familias más predominantes.
Principales divisiones o phyla del Dominio Bacteria que componen la microbiota del intestino humano
| Phylum | Características | Géneros representativos |
| Firmicutes | Es una división de las bacterias que agrupa a más de 250 géneros, compuesta por bacterias Gram positivo de bajo contenido en Guanina y Citosina (G+C) en su DNA. Pueden tener forma bacilar o cocacea y se subdivide en 2 clases taxonómicas: Bacilli y Clostridia | Ruminococcus Clostridium Peptostreptococcus Lactobacillus |
| Bacteroidetes | Esta división incluye alrededor de 20 géneros bacterianos y está compuesta por 3 clases: Bacteroidia, Flavobacteria y Sphingobacteria | Bacteroides |
| Proteobacterias | Son el grupo o phylum más grande de las bacterias e incluye una amplia variedad de bacterias patógenas. Todos sus miembros son bacterias Gram negativo que poseen una membrana externa y lipopolisacradido. Está dividido en clases: Alphaproteobacteria, Betaproteobacteria, Gammaproteobacteria, Deltaproteobacteria, Epsilonproteobacteria y Zetaproteobacteria | Desulfovidrio Escherichia Helicobacter |
| Actinobacteria | Es uno de los grupos dominantes del dominio bacteria. Está compuesto por bacterias Gram positivo de alto contenido G+C de su DNA de hábitat terrestre o acuático | Bifidobacterium Actinomyces |
| Verrucomicrobia | Es un grupo o phylum reciente del dominio Bacteria y se han descrito unas pocas especies. Está formado por tres clases: Spartobacteria, Opitutae y Verrucomicrobiae | Verrucomicrobium |
Tabla 1. Principales phyla bacteriana que compone la microbiota intestinal humana[13].
Por otra parte, el sistema nervioso central se conecta con el intestino a través de los nervios simpático y parasimpático. Sin embargo, la importancia de estas conexiones no se había estudiado en profundidad hasta la década pasada. Se ha descubierto que la inflamación periférica en forma de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico, puede agravar la neuroinflamación y la neurodegeneración inducidas por lipopolisacárido[14]. Otros estudios también han demostrado que las infecciones sistémicas recurrentes pueden aumentar la probabilidad de desarrollar Esclerosis Múltiple, Enfermedad de Alzheimer o de Parkinson[15, 16].
La microbiota puede permitirnos comprender la fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas de una nueva forma y proporcionar nuevas rutas de terapia. Aunque el campo todavía es relativamente joven, la participación de las familias bacterianas en la enfermedad neurodegenerativa ya se está aclarando. A continuación se muestra en la tabla 2,la relación de la microbiota intestinal y los neurotransmisores en el sistema nervioso.
| Microorganismos intestinal | Neurotransmisor | Efecto sobre sistema nervioso | Referencia |
| Lactobacillus, Bifidobacterium | GABA | Neurotransmisor inhibidor, los trastornos de este metabólicos pueden llevar a la ansiedad y la depresión | [17] |
| Streptococcus, Escherichia, Enterococci, Enterococcus, Lactococcus, Lactobacillus | Serotonina | Neurotransmisor que regula emociones | [18, 19] |
| Bacillus | Noradrenalina | Neurotransmisores involucrados en el control motor, cognitivo, memoria, emoción y otro control nervioso central y endocrino | [20, 21] |
| Lactobacillus, Bacillus | Acetilcolina | Actuando sobre los neurotransmisores en los sistemas nerviosos central y periférico, y la función cognitiva. Está estrechamente relacionada con el aprendizaje y la memoria | [22, 23] |
| Lactobacillus, Lactococcus, Streptococcus, Enterococcus | Histamina | Neurotransmisor regulador; sueño y función cognitiva | [24, 25] |
| Clostridium, C. Sporogenes | Ácido indol-3-propiónico | Antioxidante y protector neuronal | [26, 27] |
| Escherichia, Bacillus, Lactococcus, Lactobacillus, Streptococcus | Dopamina | Relacionada con la depresión | [28, 29, 19] |
Tabla 2. Las bacterias intestinales y sus neurotransmisores en el sistema nervioso[30]
Enfermedad de Esclerosis Múltiple
La Esclerosis Múltiple es una enfermedad autoinmune, crónica, inflamatoria, desmielinizante del sistema nervioso central. Esta patología se presenta en individuos genéticamente susceptibles e involucra factores inmunológicos y mediadores de la respuesta inmune innata[31]. Es considerada una enfermedad idiopáticas y constituye una de las causas más frecuentes de discapacidad neurológica en adultos jóvenes[32].
Los estudios de la microbiota en esta enfermedad, está en sus primeras fases. Podemos destacar algunos trabajos relevantes donde se han estudiados casos clínicos de microbiota de gemelos monocigóticos discordantes. Los resultados de éste trabajo lanzaron que existe mayor presencia del filo Akkermansia en pacientes que no siguen ninguna terapia. Estos microorganismos son conocidos por su activa participación en la regulación del metabolismo humano y su función ha sido previamente descrita en enfermedades como obesidad o diabetes[33].
Otro estudio muestra una la relación dela respuesta inmune con la microbiota en enfermos de Esclerosis Múltiple. Para ello, estimularon células mononucleares de sangre periférica de personas enfermas y sanas con varios extractos bacterianos. Estos experimentos confirmaron que la modulación de linfocitos T regulados por la microbiota, son alterados por la presencia de AcinetobacterCalcoaceticus y AkkermansiaMuciniphilay favorece la creación de un ambiente pro inflamatorio. Mientras que la ParabacteroidesDistasonisse encuentra reducidas en enfermos de Esclerosis Múltiple[34].
Por último, estudios efectuados en personas enfermas y sanas lograron identificar dos tipos de bacterias, Methanobrevibacter la principal fuente de metano en el intestino humano y Akkermansia, la cual eran más abundantes en los pacientes de Esclerosis Múltiple. Sin embargo, sus niveles de Butyricimonas eran menores respecto a los de las personas sanas. Los niveles de microorganismos que difieren en los enfermos, parecen provocar inflamación o han sido asociados a la autoinmunidad[35].
Los datos clínicos sobre el microbiota en la Esclerosis Múltiple hasta el momento son descriptivos. Sin embargo, tratamientos y cambios en el estilo de vida han demostrado que afectan la patología. Se ha demostrado que los niveles de vitamina D provocan cambios en la microbiota intestinal, lo que indica que mantener la vitamina D es saludable y mantiene en equilibrio al sistema inmune[36, 37].
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson se define como una patología neurodegenerativa crónica de evolución lenta e irreversible de algunas neuronas que conforman la sustancia negra del cerebro.La deficiencia de la dopamina es responsable de trastornos talescomo: temblores, lentitud de movimiento, rigidez muscular, inestabilidad postural, bradicinesia, entre otras[38, 39].
La correlación entre la composición de la microbiota intestinal y la enfermedad de Parkinson es bien conocida. Un grupo de investigadores analizó la correlación entre la microbiota intestinal y la progresión de la neuropatía a lo largo de dos años. Para ello estudiaron la composición bacteriana de muestras fecales de pacientes con enfermedad de Parkinson. Llegando a la conclusión que existía una disminución de Lactobacillus gasseri a medida que avanzaba la enfermedad[40]. Además de ello, se observó también un bajo contenido de Bifidobacterium y Bacteroides fragilis. Abonado a esto, se asoció el bajo contenido de Bifidobacterium aun aumento del riesgo de delirios o alucinaciones, mientras que el déficit de Bacteroides fragilis se asoció con una pérdida de motivación e iniciativas.
Por otra parte, estudios han confirmado que existe una deficiencia de la familia bacterianaPrevotellaceaey un aumento en la familia Enterobacteriáceasincluyendo patógenos tales como Echerichia-coliy Salmonelaen personas con Parkinson[41, 42]. Además de la abundancia relativa de bacterias de la familia Enterobacteriáceas,se asoció positivamente con la severidad de la inestabilidad postural y la dificultad de la marcha, que son síntomas clásicos en la enfermedad de Parkinson[43].
Experimentos efectuados en roedores modificados genéticamente con una enfermedad tipo Parkinson, demostró que la microbiota intestinal empeora los síntomas motores al crear un ambiente que podría favorecer la acumulación de agregados de proteína mal plegada[44]. Por otro lado, otros estudios han demostrado que la inserción de microbiota intestinal de enfermos de Parkinson en ratas sanas, promueven la neurodegeneración de los roedores[45].
Una mejor comprensión de la microbiota puede aportar una nueva visión de la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. Las intervenciones dietéticas o farmacológicas deben estar dirigidas a modificar la composición de la microbiota intestinal y mejorar la integridad de la barrera epitelial intestinal en pacientes con Parkinson o en sujetos con mayor riesgo de la enfermedad.
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad de evolución lenta y progresiva, que destruye las funciones mentales importantes, llevando al paciente a la demencia. La demencia es un término usado para indicar que una persona ha perdido sus habilidades de razonamiento, juicio y memoria, haciéndolo dependiente de apoyo en sus actividades diarias [46].
El mal de Alzheimer es la causa más común de demencia, representando más del 60% de los casos. En la enfermedad de Alzheimer, las neuronas y sus conexiones se degeneran y mueren, causando atrofia cerebral y deterioro global en la función mental.
Diferentes grupos de investigadores han descubierto el vínculo entre las bacterias intestinales y la aceleración en la enfermedad de Alzheimer. Estas investigaciones se enfocaron en emplear ratones sanos y enfermos que padecían Alzheimer y encontraron que estos tienen una microbiota distinta. Además se estudiaron la cantidad de las placas beta-amiloide en los cerebros, encontrando un una mayor cantidad en los ratones que se les transfirió las bacterias intestinales de ratones enfermos[47].
Investigadores han utilizado la secuenciación del Gen 16s ribosomal RNA, para examinar bacterias en cerebros post-mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Sus hallazgos revelaron que existe un aumento de diez veces en los Phylum Actinobacteriay Proteobacteriaen el cerebro de la enfermedad de Alzheimer en comparación con el cerebro sano. Los hallazgos pueden respaldar la evidencia de que la infección bacteriana y la inflamación en el cerebro podrían contribuir a la enfermedad de Alzheimer [48].Por otra parte, otras investigaciones se ha encontrado que la dosis diaria de prebióticos tales como Lactobacillusy Bifidobacterium tomados durante un periodo de 12 semanas, es suficiente para lograr una mejora moderada pero significativa en la puntuación obtenida por pacientes con enfermedad de Alzheimer en la escala del Examen Mini Mental, que es una medida estándar de deterioro cognitivo [49].
La mayoría de las investigaciones sugieren que la Enfermedad de Alzheimer puede comenzar en el intestino y está estrechamente relacionada con el desequilibrio de la microbiota intestinal. La modulación de la microbiota intestinal a través de una dieta personalizada o una intervención beneficiosa de la microbiota probablemente se convierta en un nuevo tratamiento para esta patología[50].
Discusión y conclusiones
El estudio de la microbiota intestinal es una nueva línea de investigación para los científicos, con grandes posibilidades de crecimiento. En el caso de las enfermedades neurodegenerativas, podemos resaltar que hace falta más investigación para correlacionar de forma clara y concisa las familias microbianas con los diferentes trastornos neurológicos. En el caso de la Esclerosis Múltiple podemos concluir que los phylum involucrados con la enfermedad son: Akkermansia,Acinetobacter, Akkermansia y Methanobacteriaceae,mientras que Parabacteroidesy Butyricimonasestán relacionado con personas sanas. En el caso de la Enfermedad de Parkinson podemos resaltar que el phylum que se ligan con la patología es Bacteroides,entretanto que Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium yPrevotellaceaeestán inmiscuidas en el buen funcionamiento de las neuronas. Por otra parte, en el caso del Alzheimer podemos concluir que los phylum LactobacillusyBifidobacteriumfueron identificados en casos con mínimo deterioro cognitivo, en tanto que los phylum Enterobacteriáceas, Actinobacteria y Proteobacteria se ligaron con trastornos característicos de esta enfermedad. Por ultimo podemos resaltar que los modelos metabólicos y el análisis ARN ribosomal 16s para el estudio filogenético, podrá ayudar a comprender las relación que existe entre las bacterias y las patologías que nos aquejan.
Manuel Aparicio-Razo
Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Facultad de Ciencias de la Electrónica. Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla A.C. (UPAEP). Centro Interdisciplinario De Posgrados (CIP). Posgrado en Ciencias de la Ingeniería Biomédica.
epouvanter@gmail.com
manuel.aparicio@correo.buap.mx
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